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深度解读“粪菌移植”

粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)在世界医学史上至少始于公元4世纪，但是，终于在近几年得到了前所未有的快速发展。2013年，FMT首次被写入美国医学指南，用于复发性难辨梭状芽孢杆菌感染(clostridium difficile infection, CDI)的治疗。同时其用于炎症性肠病等肠内外疾病的治疗，已引起广泛关注。本文主要讨论FMT的医学史、概念转化、现状和发展方向。

 

1. 西医复苏FMT   

      

1958年，Eiseman等用他人的粪水灌肠治疗4名外科术后发生难治性腹泻并生命垂危的患者。2012年以前，西方的文献一直认为，这是利用FMT给人治病的最早记录。实际上，将FMT的理念用于人疾病治疗的依据至少可向前推1700年。中国东晋时期，葛洪著《肘后备急方》记载：“饮粪汁一升，即活”。之后大量中医文献也记载多种药方。这一医学史已被全世界广泛引用。1958年之后的二十年，FMT一直没有得到重视，直到1978年, CDI被发现是伪膜性肠炎的主要原因。FMT最受关注的是近3年，因为美国每年有14000人死于CDI，万古霉素也没用。

 

FMT疗效突出，且已有数千例患者接受治疗，但是在2012年以前，FMT在中国不受重视。2012年10月，我们首先建立标准化FMT体系并不断完善，还建立了中国第一个标准化粪菌库。2013年初，Surawicz教授领衔FMT合作组将FMT写入美国临床指南，用于复发性CDI的治疗，FMT才第一次从“民间偏方”演变成“正规疗法”，成为CDI治疗的最后一道防线。

 

2.名词学演变顺应科技与美学发展     

 

粪菌移植的英文“曾用名”包括fecal bacteriotherapy、fecal transfusion、fecal transplant、stool transplant和human probiotic infusion (HPI)等。2011年，美国的一个合作组”将系列名词统一为Fecal Microbiota Transplantation (FMT)。2012年之后，绝大部分中文文献都用FMT的译词“粪菌移植”。但是，还存在一些问题和争议，总结如下：（1）不知道FMT是基于共识意见的英文名词，还使用fecal transplant等其它名词及其对应的中文名词。（2）FMT译为“粪（便）微生态移植”更好吗？毫无疑问，移植的是“微生态”，但较冗长，不便于交流和医患沟通，更重要的是，这些肠道微生物中，超过99%的是细菌，细菌对具有绝对的代表性，而且目前科学公认的是要利用菌群，而不是病毒和其它微生物。（3）“粪”字不雅，有人提出“肠菌移植”或者“肠微生态移植”，该词虽在语言上避开了粪，但实际上空肠、回肠、结肠直肠等不同部位以及排出的粪便，在菌群结构和数量上都不同，所以，“肠菌”与“粪菌”不能划等号。（4）粪便移植是针对旧名词fecal transplant的直译，既然此英语名词已弃用，且移植主体不是粪便，也没有患者和医生想移植粪便，无论从科学还是美学的角度，粪便移植都难以继用。（5）有人认为移植菌群，还移植了其赖以生存的粘液等物质，其实，虽然所移植的菌群是“净身出户”，但是具有强大的“生产力”，在洗涤等过程中，除外菌群，其它成分几乎消失殆尽。

 

3.标准化FMT才有前途       

 

所谓的“标准化FMT”，本质上是一种体系，包括方法、流程、质控和风险防范，具体地说，是满足筛选粪便合格捐赠者和选择正确的治疗对象的同时，在人性化分离菌群、量化移植细菌、规范移植流程、建立标准化粪菌库、有效减少细菌死亡等方面进行标准化。完备、安全的术前和术中流程非常重要。我们也确立了经中消化道FMT最佳的有效治疗细菌数量，这在过去一直是未知的答案。

 

FMT的移植途径，包括经胃镜、肠镜、鼻-空肠管、造瘘口、灌肠等，对腹泻严重、结肠炎症范围广泛、肠镜插入结肠有风险或不能插入的患者，经中消化道（十二指肠至回盲部肠段）可能是这些疾病患者最佳的给入途径。口服粪菌胶囊虽然简单方便，但是活菌消耗、胶囊封装技术、胶囊胃内滞留等难题还有待解决。不同报道所涉及的疗效差别，这仅仅是结果，读者还需要考量移植途径和方法等因素。

 

4.推动FMT发展的关键因素     

 

FMT的疗效是肯定的，挽救了大量的患者，但是其推广却显困难。如何有效推动FMT发展呢？

 

开发自动化菌群分离器械是推动FMT的关键。由中国企业资助，我们已经联合天津大学精密仪器学院成功研制了世界上第一台粪菌自动化分离系统，解决了医患双方共同的人性化需求，且质量可控。如果没有这些自动化系统，我们强烈推荐建立专用实验室，依靠生物安全柜、离心机和过滤系统完成，而不是参考文献或者YouTube视频网站公开的粗糙方法。不支持DIY。

 

基于标准化粪菌库的实验室技术能有效降低FMT的推广难度。粪菌库的建立在于保存富余的纯化菌群，合理地用于择期和急诊治疗两种临床需求。

 

技术审批和监管是推动技术规范化开展的保障。美国FDA曾在2013年5月限制FMT的临床治疗适应证，但是，由于临床医生的强烈呼吁，又在同年放松用于儿童炎症性肠病的治疗。中国一样需要针对FMT的监管措施，虽然目前尚缺，但应只是时间问题。无论如何，基于伦理审查下的知情同意是必须。

 

批准合理收费有利于临床推广。但是，粪菌移植还没有列入全国性医疗收费目录，江苏率先完成。和美国的医疗体系不一样，中国的医院不可以自行增加收费名目。粪菌移植作为经济、有效的救治手段，却受制于中国固化的收费体制，反而对减轻社会医疗负担没有好处。

 

5.FMT治疗难治性肠道细菌相关性疾病       

 

肠道菌群是机体离不开的一个特殊器官。FMT本质是重建肠道菌群，通过对异常免疫、炎症反应、神经递质数量与活性、血管活性物质数量与活性、能量代谢等的调节而治疗疾病。

 

FMT的临床适应证尚待深入研究。由于肠道菌群异常所致或者加重的疾病，称之为肠道菌群相关性疾病，包括抗生素相关性腹泻、炎症性肠病、肠功能紊乱、慢性便秘、代谢综合征、自身免疫相关性疾病等。FMT可望用于部分疾病的根治或有效控制。我们首先在clinicaltrial.gov注册经中消化道标准化FMT治疗难治性溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的临床试验，已是目前世界上用FMT治疗难治性炎症性肠病例数最多的中心之一。现有结果显示，单次经中消化道标准化FMT即具有重要的治疗价值，至少对于难治性炎症性肠病，是快速起效、经济的“挽救治疗”手段，部分患者甚至可以达到黏膜愈合的治疗目标（图1）。少数患者需要不止一次治疗。我们也报道了世界上第一例经中消化道FMT治疗严重克罗恩病合并肠内瘘感染的患者，治疗后瘘及其感染均消失，维持临床缓解和正常工作能力已经超过2年。同时，我们也观察到FMT对CDI、炎症性肠病的肠外并发症、糖尿病的肠道并发症、难治性肠功能紊乱、难治性老年便秘、难治性嗜酸性粒细胞性肠炎、肠道免疫缺陷性疾病、放化疗相关性肠炎、难治性皮肤病等疾病具有不同程度的疗效，当然也包括部分病例无效。总之，虽然其适应证还需要探索，但是也不能将此技术泛化。

 

FMT的临床安全性包括术中、近期和远期3个阶段。捐者的筛查、患者的基础条件、粪菌分离纯化的程度、移植途径、移植前的胃肠道准备等都可能成为导致风险的潜在因素。术前肠道评估是预测近期并发症的关键。术后不正确的饮食也可能会导致并发症或治疗失败。全世界的临床表明FMT的安全性非常高，存在远期风险的假设还缺乏直接证据。不过，任何担心都是有价值的，未来的就是未知的。

 

6. 小结     

 

FMT在近几年已经得到关注。实现标准化是推广FMT的关键。随着对其临床适应证、有效性、安全性和机制的深入研究，标准化FMT进入医学主流，为更多患者带来福音的时日即将来临。