——

解读非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南——多伦多共识

【摘要】2015 年非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南―多伦多共识主要包括5 个方面要点: （1） 5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物；（2）糖皮质激素只用于活动性溃疡性结肠炎的诱导缓解，不用于维持治疗；（3）免疫制剂不能用于诱导缓解，可以用于维持缓解，其作用和地位有所下降；（4）生物制剂已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物；（5）粪微生物移植等探索性临床研究仍缺乏大规模多中心临床验证。本文对有关内容进行介绍并加以解读。

 

2015 年5 月，非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南―多伦多共识在Gastroenterology 发表后，引起了国内专家外广泛关注，因为这个共识不仅更新了最新的循证医学证据，而且细化了溃疡性结肠炎的管理流程，总结出34 条推荐声明，实用性和可操作性强，本文对有关内容解读如下。

 

一?5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物

 

在多伦多共识34 条推荐声明中，10条涉及到轻中度溃疡性结肠炎的处理，主要是关于5-氨基水杨酸类药物的应用，包括给药途径?给药剂量?联合用药?疗效评估时限等。对于活动期溃疡性直肠炎，强烈推荐直肠给予5-氨基水杨酸类药物，1g/d，作为一线治疗；当病变范围超过直肠，累及乙状结肠时，强烈推荐给予5-氨基水杨酸类灌肠，最少1g/d；当病变累及降结肠时，强烈推荐口服5-氨基水杨酸类，2.0 ~ 4.8g/d，或者推荐5-氨基水杨酸类联合局部用药可能优于单一口服。

从这些共识中可以看出，5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物，对于溃疡性直肠炎或者远端病变，强调局部用药，对于左半结肠炎或者广泛结肠炎，则推荐口服或者口服联合局部用药。达到完全缓解后，推荐继续用原诱导药物继续维持治疗，即原先用口服药物诱导缓解的，继续用口服药物维持缓解，维持缓解的剂量一般不少于2 g /d，特别是需要使用激素才能诱导缓解的，在停用激素后推荐口服剂量最少2 g/d 以维持完全缓解；原先用栓剂或者灌肠剂诱导缓解的，继续用栓剂或者灌肠剂维持缓解。

 

关于给药次数，多伦多共识推荐：无论诱导缓解还是维持缓解，每日一次和每日多次给药，在临床疗效和安全性方面无明显差异，这为那些需要每日多次长期用药的患者提供了一种新的选择。

 

目前国内在维持缓解方面做的还很不理想，既有患者依从性?费用等问题，也有医生主导性不够?患者教育不够等问题，最后导致疾病反复发作?不断进展，出现各种并发症。因此，我们目前虽然难以防止溃疡性结肠炎发生，但仍要努力控制轻中度溃疡性结肠炎进展，减少并发症，提高患者生活质量。如果患者采用了最优化的5-氨基水杨酸类治疗（口服/直肠给药），仍然不能达到或者维持没有激素的缓解，可考虑为5-氨基水杨酸类药物疗效不佳，需要进行转换治疗。对一种口服剂型5-氨基水杨酸类无应答，不推荐换用另外剂型，而是需要升级采用糖皮质激素或者生物治疗等，除非是因为对某种口服剂型不耐受而选择试用其他剂型。多伦多共识把5-氨基水杨酸类疗效评估时间定为4~ 8周，而不是以往的2~4周。

 

二?糖皮质激素只用于活动性溃疡性结肠炎的诱导缓解，不用于维持治疗

 

对5-氨基水杨酸类药物无应答的轻中度溃疡性结肠炎，多伦多共识推荐口服布地奈德MMX 作为替代一线治疗诱导完全缓解，布地奈德MMX全身副反应少，但国内目前还没有在临床正式应用，主要使用其他糖皮质激素。因此，对5-氨基水杨酸类药物无应答的轻中度溃疡性直肠炎或者病变局限在直肠及乙状结肠的左半结肠炎，推荐直肠用糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解，对轻中度广泛结肠炎，强烈推荐口服糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解。对中重度溃疡性结肠炎，强烈推荐口服糖皮质激素作为一线治疗。如果口服强的松40~60 mg/d，至少2周无应答，可以判断糖皮质激素抵抗，口服强的松3个月内还不能撤掉而不复发，或者停用激素3个月又复发，或者1年内2次以上需要使用糖皮质激素治疗的可以判断为糖皮质激素依赖。对糖皮质激素抵抗或者依赖的患者，需要考虑进行转换升级治疗，而不能用糖皮质激素维持治疗。目前国内使用糖皮质激素需要做到三个避免：（1）避免过早使用糖皮质激素，这主要是针对轻中度溃疡性结肠炎，必须先正规应用5-氨基水杨酸类药物治疗4~8周评估疗效后再决定是否升级治疗，而不要一开始就使用糖皮质激素类药物；（2）避免过长时间使用糖皮质激素进行维持治疗，这主要是针对那些糖皮质激素依赖的患者；（3）避免过量使用糖皮质激素进行冲击治疗，这主要是针对糖皮质激素抵抗的中重度患者，虽然糖皮质激素在一定的剂量范围有量效关系，但超过一定剂量后再增加剂量疗效并不增加而副作用明显增加。如口服足量强的松2 周无应答，应该考虑进行转换升级治疗。

 

三?免疫制剂不能用于诱导缓解，可以用于维持缓解，其作用和地位有所下降

 

多伦多共识将巯嘌呤的作用（实际上所有的免疫调节剂）降为次要的地位，主张结合生物制剂一起应用或者使用口服激素达到症状缓解的，可以单用硫唑嘌呤以达到不用激素维持缓解，但不推荐单用甲氨蝶呤诱导或者维持缓解。但考虑到经济性及有些不能耐受或者无法承受生物制剂的患者，免疫制剂在我国仍然有重要作用，特别是对那些激素依赖或者抵抗的溃疡性结肠炎患者。

 

四?生物制剂已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物

 

对糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗失败的溃疡性结肠炎，强烈建议用抗肿瘤坏死因子单抗治疗诱导缓解。对糖皮质激素依赖的患者，强烈推荐用抗肿瘤坏死因子单抗诱导和维持缓解。当开始抗肿瘤坏死因子单抗治疗时，强烈推荐与硫唑嘌呤或者甲氨蝶呤联合应用，这比单独应用能更好诱导完全缓解。抗肿瘤坏死因子单抗诱导诱导缓解应答的，可继续使用抗肿瘤坏死因子单抗维持缓解，抗肿瘤坏死因子单抗应答下降的，可加大剂量以达到完全缓解；抗肿瘤坏死因子单抗维持治疗失应答的，可优化剂量以再次获得完全缓解。有条件的可以通过治疗药物检测优化抗肿瘤坏死因子单抗剂量，这样可以改变以药效学评价治疗效果的被动局面，改为以主动检测药物代动力学指导临床用药，有利于提高疗效和降低费用。抗肿瘤坏死因子单抗疗效评估时间是8~12周。肿瘤坏死因子单抗原发性或者继发性治疗失应答的，换用维多珠单抗（ vedolizumab）或者另外一种抗肿瘤坏死因子单抗。对维多珠单抗有应答的继续可继续使用维多珠单抗维持治疗。判断维多珠单抗失应答的时间为8~14周。多伦多共识采纳了最新生物治疗临床研究成果，将维多珠单抗首次写入溃疡性结肠炎治疗指南，并视其作用和地位与抗肿瘤坏死因子单抗等同甚至更高，是有效治疗溃疡性结肠炎的生物制剂。因此，多伦多共识突出了生物制剂在中重度溃疡性结肠炎治疗中的作用，已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物。

五?粪菌移植等探索性临床研究仍缺乏大规模多中心临床验证

 

粪菌移植?益生菌治疗溃疡性结肠炎仍缺乏大规模多中心临床验证，因此还不能推荐在临床广泛应用。